Génétique des cardiomyopathies Ø Recherche de mutations morbides impliquées dans les formes familiales de cardiomyopathie dilatée Ø Etude de gènes modificateurs sur le phénotype des individus présentant une cardiomyopathie hypertrophique
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Niveau: Supérieur
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE MEMOIRE PRÉSENTÉ PAR Laëtitia DUBOSCQ-BIDOT pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Génétique des cardiomyopathies Ø Recherche de mutations morbides impliquées dans les formes familiales de cardiomyopathie dilatée Ø Etude de gènes modificateurs sur le phénotype des individus présentant une cardiomyopathie hypertrophique Soutenu le mardi 24 juin devant le jury suivant : Président du jury : Mr. Bernard MIGNOTTE Rapporteur : Mr. Andràs PALDI Examinateur : Mr. Eric VILLARD Examinateur : Mme Pascale RICHARD Laboratoire de biologie moléculaire Directeur EPHE : Dr. Andràs PALDI Laboratoire de Génétique et Insuffisance Cardiaque Directeur : Pr. Michel KOMAJDA RESUME EPHE Banque de Monographies SVT 1
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MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE MEMOIRE PRÉSENTÉ PAR Laëtitia DUBOSCQ-BIDOT pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Génétique des cardiomyopathies Ø Recherche de mutations morbides impliquées dans les formes familiales de cardiomyopathie dilatée Ø Etude de gènes modificateurs sur le phénotype des individus présentant une cardiomyopathie hypertrophique Soutenu le mardi 24 juin devant le jury suivant : Président du jury : Mr. Bernard MIGNOTTE Rapporteur : Mr. Andràs PALDI Examinateur : Mr. Eric VILLARD Examinateur : Mme Pascale RICHARD Laboratoire de biologie moléculaire Directeur EPHE : Dr. Andràs PALDI Laboratoire de Génétique et Insuffisance Cardiaque Directeur : Pr. Michel KOMAJDA RESUME EPHE Banque de Monographies SVT 1
- plan génétique
- dystrophie musculaire d'emery dreyffus
- hypertrophie
- enzyme de conversion de l'angiotensine
- physiologie du système cardiovasculaire
- gène codant pour la delta-sarcoglycane
- masse du ventricule gauche
- gène
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L’EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE MEMOIRE PRÉSENTÉ PAR Laëtitia DUBOSCQ-BIDOT pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes Génétique des cardiomyopathies Recherche de mutations morbides impliquées dans les formes familiales de cardiomyopathie Ø dilatée Ø Etude de gènes modificateurs sur le phénotype des individus présentant une cardiomyopathie hypertrophique Soutenu le mardi 24 juin devant le jury suivant : Président du jury : Mr. Bernard MIGNOTTE Rapporteur : Mr. Andràs PALDI Examinateur : Mr. Eric VILLARD Examinateur : Mme Pascale RICHARD Laboratoire de biologie moléculaire Directeur EPHE : Dr. Andràs PALDI paldi@ijm.jussieu.fr Laboratoire de Génétique et Insuffisance Cardiaque Directeur : Pr. Michel KOMAJDA villard@chups.jussieu.fr RESUME
Les cardiomyopathies représentent une des causes majeures de morbidité et de mortalité chez l’adulte et l’enfant. Les formes de cardiomyopathies les plus étudiées sur le plan génétique sont les cardiomyopathies dilatées (CMD) et les cardiomyopathies hypertrophiques (CMH). Que ce soit les CMD ou les CMH, ces deux pathologies s'avèrent très hétérogènes tant sur le plan génétique que sur le plan clinique. En effet, les CMD familiales présentent différents modes de transmission et plusieurs gènes morbides ont été mis en cause, de plus elles peuvent être associées à des défauts de conduction et/ou une myopathie. Il en est de même pour la CMH familiale où l'hétérogénéité génétique observée, à la fois au niveau intergénique et intragénique peut expliquer en partie au moins l’hétérogénéité clinique exprimée en termes de degré d’hypertrophie ventriculaire gauche et de risque inhérent à la maladie (mort subite et/ou insuffisance cardiaque). Les cardiomyopathies sont des maladies multifactorielles où de nombreux gènes, ainsi que les mécanismes génétiques impliqués dans leur hétérogénéité phénotypique, restent à identifier. Ce travail se divise en deux parties : 1) La recherche de mutations morbides impliquées dans les formes familiales de cardiomyopathie dilatée, dans le but de confirmer leur implication, de préciser leur prévalence et de déterminer si d'éventuelles corrélations entre le phénotype et le génotype pouvaient être révélées. L’analyse des gènes codant les lamines A/C ( LMNA) , la d-sarcoglycane ( SGCD) et la chaîne lourde b de la myosine ( MYH7 ) par une approche gène-candidat sur notre population atteinte de CMD (99 cas index) a permis l'identification de 11 mutations (4 dans le gène LMNA , 7 dans le gène MYH7 ). L'identification de ces différentes mutations permet d'estimer la prévalence de ces gènes dans notre étude. La fréquence du gène MYH7 est d'environ 7% et celle du gène LMNA de l'ordre de 4% dans notre population. De plus, nous avons identifiés 3 variants introniques dans le gène SGCD qui n'ont pas été retrouvés chez 200 témoins, la prévalence du gène SGCD est donc inférieure à 1%. 2) L’étude de gènes modificateurs sur le phénotype des individus présentant une cardiomyopathie hypertrophique. Plusieurs variants génétiques ont été choisis en raison de leur implication dans le développement de l’hypertrophie du myocarde ainsi que dans la physiologie du système cardiovasculaire pour être étudiés comme gènes modificateurs potentiels. L'étude de 15 variants génétiques, impliqués dans la physiologie du système cardiovasculaire, comme gènes modificateurs associés au degré de l’hypertrophie du ventricule gauche dans une population de CMH familiale a mis en évidence une association probable de 3 de ces marqueurs génétiques (8002G>A du gène de l'endothéline 1, 231A>G du gène du récepteur A de l’endothéline, G389R du gène du récepteur b1 adrénergique) dans l'expression phénotypique de l'hypertrophie du ventricule gauche. Ces résultats sont préliminaires, une étude sur une population plus importante serait nécessaire afin de confirmer ces résultats et d’augmenter cette puissance statistique. Ce travail contribue à démontrer, que ce soit les CMD ou les CMH, de nombreux gènes restent encore à identifier et l’implication de facteurs génétiques additionnels et de facteurs environnementaux semble très probable. Mots clés : cardiomyopathie, gène-candidat, mutation, gène modificateur
TABLE DES MATIERES
TABLE DES MATIERES .............................................................................................................. 3 ABRÉVIATIONS .......................................................................................................................... 4 INTRODUCTION GÉNÉRALE ...................................................................................................... 6 PARTIE I : ................................................................................................................................... 7 RECHERCHE DE MUTATIONS MORBIDES IMPLIQUÉES DANS LES FORMES FAMILIALES DE CARDIOMYOPATHIE DILATÉE ...................................................................... 7
