L'UNIVERSITE LOUIS PASTEUR Faculté des Sciences de la Vie

THÈSE

présentée à



L’UNIVERSITE LOUIS PASTEUR
Faculté des Sciences de la Vie
- STRASBOURG -




En vue de l’obtention du titre de

DOCTEUR D’UNIVERSITE
NEUROSCIENCES



par


Benjamin Tournier




Rôle des gènes horloges
dans la traduction biologique de la photopériode par les
Noyaux Suprachiasmatiques et la Pars tuberalis des
mammifères.


Soutenance le 15 Septembre 2006, devant la commission d’examen :


Rapporteur Externe Dr Benoît Malpaux Dr François Rouyer
Rapporteur Interne Pr Rémy Schlichter
Examinateur Dr David Hazlerigg Dr Paul Pévet
Directeur de Thèse Dr Patrick Vuillez

Je tiens tout d’abord remercier le Dr. Mireille Masson-Pévet de m’avoir accueilli au sein du
laboratoire de Neurobiologie des Rythmes et le Dr. Paul Pévet, pour les discussions
scientifiques et extra-scientifiques que nous avons pu avoir. Au cours de ces cinq années,
j’aurai beaucoup appris à leur contact. Je les remercie également tous deux, pour le soutien
qu’ils m’ont apporté au cours de ces derniers mois.

Je remercie vivement le Dr. David Hazlerigg pour m’avoir permis de travailler dans son
laboratoire en Ecosse, pendant environ trois mois au cours de l’année 2004. A ces
remerciements, j’associe également le Dr. "Gaby" Wagner, le Dr. Jonathan Johnston et
Jean-Michel Fustin, doctorant. Leurs conseils scientifiques, nos discussions au laboratoire et
ailleurs, m’ont été très utiles. Un merci plus particulier à Gaby et David pour m’avoir initié à
la vie écossaise…

Je tiens aussi à remercier le Pr. Rémy Schlichter, le Dr. Benoît Malpaux et le Dr. François
Rouyer, d’avoir accepté de juger ma thèse.

Je remercie également les personnes avec qui j’ai pu travailler au cours de ma thèse. Le
Dr. Valérie Simonneaux pour notre étude chez le hamster d’Europe, le Dr. Etienne Challet
pour l’étude concernant l’expression du gène Tgfα. De manière égale, je remercie le
Dr. Françoise Eclancher pour les relectures de mon manuscrit et, les Drs. André Malan,
Paul Klosen et Jorge Mendoza pour nos nombreuses discussions scientifiques.

Je tiens également à remercier les Drs. Virginie Laurent-Gydé, Sylvie Raison et Berthe
Vivien-Roels pour leur amitié et pour nos diverses soirées passées ensemble. Bonne
continuation à vous toutes !

Etant tous les jours au contact des jeûnes du labo, il m’est très difficile de résumer ces
dernières années en quelques lignes…
Merci à "Abou", "Dardente", "VJ" et plus particulièrement à "Skippy" pour leur amitié et
pour m’avoir initié aux différentes techniques. Merci à "Valium", "Juju" et "Betty", les
encadrer (et plus encore) a été un véritable plaisir. Merci également à "Maya" d’avoir partagé
avec moi ses bons petits plats, à "Fiona" et au "Breton", mes compagnons de piscine, à
"Docus" pour nos nombreuses discussions autour d’un verre, et plus particulièrement à "R2",
celle qui a été non seulement ma secrétaire, ma locatrice d’ordinateur mais aussi ma bargirl le
dimanche soir…
Et pour toutes les autres soirées, merci encore à Annika Herwig, "Coco", "Shrek", "TGM"
et à "Wizard". Merci également aux plus jeûnes d’entre nous, les "Deux blondes", "Le Bleu"
et "Le Petit", bon courage à vous tous.
Enfin, à celui qui a été mon colocataire puis mon voisin du dessous, mon voisin de paillasse et
mon conseiller au labo, mon compagnon de diverses démarches pour les doctorants de l’IFR,
tout simplement, Merci "Requin" ! Et au-delà de ces quelques lignes, chacun d’entre nous
saura en garder des sentiments d’amitié sincère.

Merci enfin à toutes les personnes du laboratoire, notamment à Fafa, Aurore, Daniel B et
Daniel C pour tout ce qu’ils ont fait pour moi.

Comme une thèse ne peut se réaliser dans les meilleures conditions qu’avec le soutien et
l’amitié de personnes en dehors du laboratoire, je veux remercier tout particulièrement mes
parents, ma sœur et mon frangin. Merci aussi aux Grepsy et assimilés dont "Le Blond",
"Dagus", "Nini", et Steeve…
1 On aurait pu croire que cela allait s'arrêter là?? Comment ne pas remercier la personne sans
qui, rien de ce travail n'aurait pu aboutir ? Comment ne pas déjà regretter de ne plus partager
le même bureau et tout ce que cela engendre ? En clair, comment faire pour remercier à son
juste titre, mon directeur de thèse qui, plus qu'un directeur, est un ami. Comment faire donc
pour remercier Pat' ?

Un bon début serait de résumer en quelques mots, ces cinq dernières années… Tout à
commencé lorsqu’il m'a accepté dans son groupe pour étudier les effets d'une diminution de
photopériode sur la transcription des gènes de l'horloge. Le premier contact fut déjà placé
sous le signe de l'amitié après un bref entretien…de presque deux heures. C'est là qu'il est
devenu officiellement mon "chef".

Par la suite et au cours de ces cinq années, il a réussi à être, en fonction de ma propre humeur
(..) à la fois un chef pour son encadrement, un grand frère pour tous ses conseils concernant
l’enseignement et un ami pour sa patience, son ouverture d’esprit et ses conseils judicieux sur
le plan professionnel comme personnel…


Ces quelques lignes ne sont qu’un pâle reflet de toute la reconnaissance que j’ai pour lui…

Merci Chef !









Abou : Dr. Sandrine Siffroi-Fernandez Le Petit : Laurent Nexon
Betty : Elisabeth Waltisperger Maya : Zeïna Malek
Breton : Dr. Laurent Tritschler R2 : Laurence Agez
Coco : Corina Bobu Requin : Dr. Florent Revel
Dardente : Dr. Hugues Dardente Shrek : Anthony Salingre
Deux blondes : Aurélie Bègle & Domitille Skippy : Dr. Jérôme Menet
Boudard TGM : Mathieu Chansard
Docus : Céline Feillet Valium : Jérôme Birkenstock
Fiona : Emeline Umbrecht-Jenk VJ : Dr. Vincent-Joseph Poirel
Juju : Julien Guy Wizard : Dr. Caroline Graff
Le Bleu : Marc Cuesta



2 SOMMAIRE



Liste des abréviations récurrentes 7
A. INTRODUCTION 9
1. Le système circadien ...................................................................................................... 15
1.1. INTERET D’UN SYSTEME CIRCADIEN ............................................................ 15
1.2. UNE HORLOGE… DANS LE CERVEAU............................................................ 15
1.2.1. Evidences expérimentales. ............................................................................... 15
1.2.2. Subdivisions histochimiques des SCN. ............................................................. 17
1.2.3. Activité électrique des neurones des SCN. ....................................................... 19
1.2.4. Un couplage nécessaire à la construction d’un message rythmique. .............. 20
1.2.5. Subdivisions histochimiques….et fonctionnelles des SCN ? ............................ 22
1.2.6. L’afférence photique majeure des SCN............................................................ 23
1.2.6.1. Anatomie et neurotransmetteurs impliqués.............................................. 23
1.2.6.2. Les photorécepteurs rétiniens................................................................... 23
1.2.7. Distribution des messages rythmiques efférents aux SCN ............................... 25
1.2.7.1. Voies Nerveuses puis endocrines............................................................. 27
1.2.7.2. Des facteurs diffusibles ............................................................................ 30
1.2.8. Conclusion........................................................................................................ 32
1.3. FONCTIONNEMENT MOLECULAIRE DE L’HORLOGE ................................. 34
1.3.1. L’horloge moléculaire...................................................................................... 34
1.3.1.1. Les gènes horloges ................................................................................... 34
1.3.1.2. Les gènes contrôlés par l’horloge 43
1.3.1.3. Gènes horloges, activité électrique, VIP & AVP. .................................... 43
1.3.2. Des niveaux de régulations .........................................................................