MINISTÈRE DE LA JEUNESSE DE L'ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE
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2005
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Niveau: Supérieur
MINISTÈRE DE LA JEUNESSE, DE L'ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE Présenté par Céline HUBER Pour l'obtention du diplôme de l'École Pratique des Hautes Études CONTRIBUTION À L'ANALYSE MOLÉCULAIRE DE DEUX DYSPLASIES OSSEUSES : LA DYSCHONDROSTÉOSE LE SYNDROME 3M Soutenu le 09 mars 2005, devant le jury : Pr. B. Mignotte – Président Pr. A. Paldi – Rapporteur Pr. R. Brauner – Examinateur Pr. V. Cormier-Daire – Examinateur Laboratoire EPHE : Généthon 1 bis rue de l'Internationale 91002 Evry Cedex Directeur : Pr. A. Paldi () Laboratoire du stage : INSERM U393 : Handicaps génétiques de l'enfant Hôpital Necker Enfants-Malades Tour Lavoisier 2ième étage 149 rue de sèvres 75015 Paris Directeur : Pr. Valérie Cormier-Daire () ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE CONTRIBUTION À L'ANALYSE MOLÉCULAIRE DE DEUX DYSPLASIES OSSEUSES : LA DYSCHONDROSTÉOSE LE SYNDROME 3M Céline HUBER EPHE Banque de Monographies SVT 1
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- mémoire
MINISTÈRE DE LA JEUNESSE, DE L'ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE Présenté par Céline HUBER Pour l'obtention du diplôme de l'École Pratique des Hautes Études CONTRIBUTION À L'ANALYSE MOLÉCULAIRE DE DEUX DYSPLASIES OSSEUSES : LA DYSCHONDROSTÉOSE LE SYNDROME 3M Soutenu le 09 mars 2005, devant le jury : Pr. B. Mignotte – Président Pr. A. Paldi – Rapporteur Pr. R. Brauner – Examinateur Pr. V. Cormier-Daire – Examinateur Laboratoire EPHE : Généthon 1 bis rue de l'Internationale 91002 Evry Cedex Directeur : Pr. A. Paldi () Laboratoire du stage : INSERM U393 : Handicaps génétiques de l'enfant Hôpital Necker Enfants-Malades Tour Lavoisier 2ième étage 149 rue de sèvres 75015 Paris Directeur : Pr. Valérie Cormier-Daire () ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE CONTRIBUTION À L'ANALYSE MOLÉCULAIRE DE DEUX DYSPLASIES OSSEUSES : LA DYSCHONDROSTÉOSE LE SYNDROME 3M Céline HUBER EPHE Banque de Monographies SVT 1
- gène shox2
- super famille des tgfßs p12
- famille
- dyschondrostéose
- classification des maladies osseuses
- handicaps génétiques
- ière cohorte de patients p47
- implication du gène shox dans la dyschondrostéose p24
- donnees generales concernant la croissance osseuse
MINISTÈRE DE LA JEUNESSE, DE L'ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE Présenté par Céline HUBER Pour l'obtention du diplôme de l'École Pratique des Hautes Études
CONTRIBUTION À L'ANALYSE MOLÉCULAIRE DE DEUX DYSPLASIES OSSEUSES : LA DYSCHONDROSTÉOSE LE SYNDROME 3M
Soutenu le 09 mars 2005, devant le jury : Pr. B. Mignotte Président Pr. A. Paldi Rapporteur Pr. R. Brauner Examinateur Pr. V. Cormier-Daire Examinateur Laboratoire EPHE : Généthon 1 bis rue de l’Internationale 91002 Evry Cedex Directeur : Pr. A. Paldi (paldi@genethon.fr) Laboratoire du stage : INSERM U393 : Handicaps génétiques de l'enfant Hôpital Necker Enfants-Malades Tour Lavoisier 2 ième étage 149 rue de sèvres 75015 Paris Directeur : Pr. Valérie Cormier-Daire (cormier@necker.fr) ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE
CONTRIBUTION À L'ANALYSE MOLÉCULAIRE DE DEUX DYSPLASIES OSSEUSES : LA DYSCHONDROSTÉOSE LE SYNDROME 3M Céline HUBER
Ces dernières années ont vu émerger l'identification d'un grand nombre de gènes responsables de maladies osseuses constitutionnelles. La dyschondrostéose (DCS) (MIM 127300), transmise sur un mode dominant, fait partie du groupe des chondrodysplasies. Décrite en 1929, elle est caractérisée par une insuffisance staturale modérée, due à une micromélie mésomélique, associée à une déformation du poignet dite déformation de Madelung. En 1998, l'équipe du Dr. Cormier-Daire démontrait qu'une haploinsuffisance du gène SHOX (Short stature HomeobOX gene), localisé dans la région pseudoautosomale PAR1, était responsable de la DCS. Le but de cette étude a été la mise au point de l'analyse moléculaire du gène SHOX, comprenant une analyse en utilisant des marqueurs polymorphes au locus SHOX puis le séquençage direct du gène. L'analyse de 150 patients a montré que les délétions de PAR1 sont de taille variable et que l'utilisation de 2 nouveaux marqueurs GASHOX et CTSHOX est nécessaire. D'autre part, la présence de 2 familles non liées au locus SHOX est en faveur d'une hétérogénéité génétique de la maladie. Un grand nombre de maladies osseuses reste mal défini et sans bases moléculaires établies. Parmi elles, nous nous sommes intéressés au syndrome 3M (MIM273750), caractérisé par une insuffisance staturale majeure et transmis sur un mode autosomique récessif. En utilisant une stratégie de cartographie par homozygotie, nous avons localisé le gène responsable du syndrome 3M en 6p21.1 (lod-score maximal pour le marqueur D6S271 de 12,04 à q = 0). Nous avons ensuite identifié un déséquilibre de liaison chez nos familles tunisiennes, réduisant ainsi l'intervalle de 4,62 Mb à 470000 pb, bornée en télomérique par le marqueur CA-Kiaa0240 et en centromérique par le marqueur D6S282. La région comprend 14 gènes candidats par leur position. Après avoir exclu les gènes SRF, PTK7, TBCC, PPP2R5D, MRPL2, RCL MEA, et PARC, nous avons mis en évidence dans 21 familles, une mutation dans le gène CUL7. Ce gène code une protéine appartenant à la famille des cullines, qui sert "d'échafaudage" au sein d'un complexe ubiquitine ligase E3 dont le substrat est encore inconnu. Les études fonctionnelles en cours, devraient nous permettre de comprendre le rôle de CUL7 sur la croissance. MOTS CLES : dyschondrostéose (DCS), haploinsuffisance, hétérogénéité génétique, syndrome 3M, homozygotie, CUL7, culline, complexe ubiquitine ligase E3.
TABLE DES MATIERES
