Radioimmunothérapie alpha du myélome multiple : Optimisation et étude de la réponse cellulaire
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Niveau: Supérieur
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par Sébastien GOUARD Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Radioimmunothérapie alpha du myélome multiple : Optimisation et étude de la réponse cellulaire Soutenu le 12/05/2005 devant le jury suivant : Pr. Gluckman Jean-Claude, Président du jury Dr. Jeannin Jean-François, président de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes et directeur de recherche - e-mail : Dr. Cherel Michel, rapporteur scientifique - e-mail : Dr. Pouget Jean-Pierre, examinateur Laboratoire d'Immunologie Directeur : M. Jean-François Jeannin et Immunothérapie des Cancers EPHE (Science de la Vie et de la Terre) INSERM U601 9 quai Moncousu 44093 Nantes cedex 1 Directeur : M. Marc Bonneville ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la Vie et de la Terre EPHE Banque de Monographies SVT 1
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MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par Sébastien GOUARD Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Radioimmunothérapie alpha du myélome multiple : Optimisation et étude de la réponse cellulaire Soutenu le 12/05/2005 devant le jury suivant : Pr. Gluckman Jean-Claude, Président du jury Dr. Jeannin Jean-François, président de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes et directeur de recherche - e-mail : Dr. Cherel Michel, rapporteur scientifique - e-mail : Dr. Pouget Jean-Pierre, examinateur Laboratoire d'Immunologie Directeur : M. Jean-François Jeannin et Immunothérapie des Cancers EPHE (Science de la Vie et de la Terre) INSERM U601 9 quai Moncousu 44093 Nantes cedex 1 Directeur : M. Marc Bonneville ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la Vie et de la Terre EPHE Banque de Monographies SVT 1
- particules alpha
- protein kinase - mhd
- lignée cellulaire
- myélome multiple - nd
- myélome multiple
- phosphoinositide-dependent protein
- radioimmunothérapie alpha
- kinase
- phosphate - bca
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L’EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la Vie et de la Terre
MEMOIRE Présenté par Sébastien GOUARD Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes Radioimmunothérapie alpha du myélome multiple : Optimisation et étude de la réponse cellulaire
Soutenu le 12/05/2005 devant le jury suivant : Pr. Gluckman Jean-Claude, Président du jury Dr. Jeannin Jean-François, président de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes et directeur de recherche - e-mail : Jean-francois.Jeannin@u-bourgogne.fr Dr. Cherel Michel, rapporteur scientifique - e-mail : mcherel@nantes.inserm.fr Dr. Pouget Jean-Pierre, examinateur Laboratoire d’Immunologie Directeur : M. Jean-François Jeannin et Immunothérapie des Cancers EPHE (Science de la Vie et de la Terre) INSERM U601 9 quai Moncousu 44093 Nantes cedex 1 Directeur : M. Marc Bonneville
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la Vie et de la Terre
Radioimmunothérapie alpha du myélome multiple : Optimisation et étude de la réponse cellulaire Sébastien GOUARD Soutenu le 12/05/2005 RESUME Le principe de la radioimmunothérapie alpha repose sur le ciblage de cellules tumorales à l’aide d’un anticorps monoclonal spécifique couplé à un émetteur de particules alpha. Les particules alpha, formées de noyaux d’hélium, sont très ionisantes sur une faible distance d’émission et sont donc plutôt adaptées à des tumeurs de petites tailles ou à des cellules isolées. Sur notre modèle de myélome multiple, la RITa est réalisée avec un anticorps monoclonal B-B4 radiomarqué, via l’agent chélatant bifonctionel CHX-A’’-DTPA, avec le bismuth 213, radioisiotope émetteur de particules alpha. L’objectif de ce travail a été, d’une part, d’étudier l’optimisation de la radioimmunothérapie alpha du myélome multiple par l’adjonction de chimiothérapie et d’autre part, d’étudier les protéines proches de la membrane et l’implication de l’oncogène K-Ras dans la réponse aux particules alpha. L’étude de l’optimisation de la réponse du myélome multiple à la RITa a permis de montrer des effets synergiques entre la RITa et les deux chimiothérapies paclitaxel et doxorubicine. De plus, il apparaît que les effets synergiques observés soient liés, en partie, à un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M par les chimiothérapies. Plus fondamentalement, nous avons démontré que les particules alpha, comme les rayonnements gamma, engendrait une réponse cellulaire impliquant les voies MAP kinases et PI3K/AKT et que cette réponse était dépendante de la lignée cellulaire (LP1 ou U266). Enfin, nous avons démontré que la surexpression de l’oncoprotéine K-Ras engendrait une résistance aux rayonnements gamma et aux particules alpha. MOTS CLES : radioimmunothérapie, particules alpha, myélome multiple, transduction du signal, MAPK, AKT, K-Ras
TABLE DES MATIERES _____________________________________________________ A - INTRODUCTION 1 _________________________________________ B - ETAT DES CONNAISSANCES 11 I. Le myéliple__________________________________________________ 11 ome mult ____________________________________________________________________ I.1. Définition 11
