Etude de la physiopathologie de la polyglobulie de Vaquez
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Anomalies de la signalisation du
récepteur de l’Epo et polyglobulies
François Delhommeau, Laboratoire d’hématologie, Hôpital Saint Antoine, Paris
Valérie Ugo, Laboratoire d’Hématologie, CHU BrestPlan
Rappels sur l’érythropoïèse normale
• Récepteur de l’Epo
• Signalisation
Polyglobulie : définitions
Polyglobulies liées à des mutations du gène du récepteur de l’Epo
• « PFCP »
Polyglobulie liées à une mutation activatrice de JAK2
• Polyglobulie de VaquezCellules
Hématopoïèse souches
Progéniteurs CFU-GEMM
lymphoïdes
MOELLE
BFU-EOSSEUSE
CFU-E
Tpo
réticulocytes mégacaryocyte
s
SANG
plaquettes monocytes éosinophiles TBérythrocytes
neutrophiles basophiles lymphocytes
macrophagesRégulation de l ’érythropoïèse
fer, vitamines (B12, B9),
hormones (T4, androgènes,
IGF-1,..)
Production
11 10 érythrocytes
par jour
Anémie Polyglobulie
Hypoxie HyperviscositéEquilibre
Stroma
Cytokines ++
EPO ++Erythropoïèse : Action des cytokines
progéniteurs progéniteurs érythroblastes érythroblastes
immatures matures immatures matures
BFU-Ep BFU-Em CFU-E PE EB EP EA GR
GM-CSF,
IL6
IL3
SCF
EPO
L’érythropoïétine est la seule cytokine à agir sur l ’érythropoïèse
terminaleErythropoïèse: Expression de R-EPO
progéniteurs progéniteurs érythroblastes érythroblastes
immatures matures immatures matures
BFU-Ep BFU-Em CFU-E PE EB EP EA GR
environ 1000 EpoRs
Récepteur de l ’EPOStructure générale des récepteurs de cytokines
N
Domaine
extracellulaire Domaine cytokine
Membrane
cellulaire
1 domaine transmembranaire
Domaine
intracellulaire
Partie intracellulaire
JAKsans activité
catalytique propreCTransduction du signal
cytokine
Jak
Ras TK
STAT
MAP-K
STATSTAT
survie
proliférationTranscription
différenciation
Noyau
spécialisationRécepteur de l’érythropoïétine
Epo
N-term
cloné en 1989
chromosome 19
5 kb, 8 exons
protéine 508 aa
JAK2 55 à 72-78 kDa
exons 7 et 8 du gène : partie
intracytoplasmique
C-term
D’Andrea et al, 1989Mécanisme d’activation du récepteur de l’Epo
EPO
EPO
JAK2 JAK2JAK2JAK2JAK2 PJAK2 PP P
STAT5
P PP P PI3K
PP PP
AKT
P MAPKinaseSTAT5
STAT5
P
Anti-apoptose
Cycle cellulaire
Prolifération
PSTAT5
STAT5
P
Bcl-xl
Anti-apoptose D’après Livnah, Science 1999
